Vol 4 No 4 2019 – 2

Regresar

CARTA AL EDITOR / CARTA AL EDITOR

Muerte celular inmunogénica: ¿una oportunidad para la oncología clínica?

Daylén Aguilar-Noriega y Silvio E. Perea
Disponible en: http://dx.doi.org/10.21931/RB/2 019.04.04.2
 

La apoptosis se consideró inicialmente como una especie de muerte celular silenciosa sin inducción de la respuesta inmune 1 . Sin embargo, en el pasado reciente, se ha observado que la muerte inducida por infecciones o por la acción de ciertos agentes puede provocar una respuesta inmune específica, concretamente la muerte celular inmunogénica (ICD) 2 . Este ICD activa el sistema inmunológico contra antígenos asociados a células muertas con la exposición y liberación concomitantes de los llamados patrones moleculares asociados al daño (DAMP) por parte de las células moribundas 3 . Se han identificado cuatro DAMP principales relacionados con el ICD (entre otros): la chaperona calreticulina (CRT) del retículo endoplásmico (RE), las proteínas de choque térmico (HSP), el trifosfato de adenosina (ATP) y el grupo de alta movilidad cuadro-1 (HMGB- 1) 4 .

 

Hoy en día, se ha demostrado que DAMPS desempeña un papel espaciotemporal en el proceso de ICD. Por ejemplo, la CRT es una chaperona de unión a Ca 2+ de 46 kDa que normalmente se encuentra en la luz del RE, donde actúa en la homeostasis/regulación de señalización del Ca 2+ y en el plegamiento adecuado de las proteínas 5 . Durante la inducción del ICD, la CRT se expone temprano en la superficie externa de la membrana plasmática, en una etapa preapoptótica, y sirve como una señal de «cómeme», estimulando a los fagocitos para que fagociten porciones de células muertas. La translocación de CRT ocurre junto con ERp57 pero no con otras proteínas ER como resultado del estrés del ER, que modula la fosforilación del factor de iniciación de la traducción eucariota 2α (eiF2α). Diferentes informes han indicado que la caída de CRT o ERp57 suprime la fagocitosis y la inmunogenicidad de la muerte celular, lo que indica el papel crítico que desempeñan estas proteínas en el ICD. El principal receptor de CRT en las células mieloides es la proteína 1 relacionada con el receptor de LDL (LRP1; también conocida como CD91).
Las proteínas de choque térmico también son una clase de proteínas chaperonas involucradas en la síntesis, el plegamiento correcto, el transporte del compartimento subcelular y la degradación de proteínas intracelulares 6 . Estas proteínas se sobreexpresan en condiciones de estrés y pueden translocarse a la superficie de la membrana plasmática y también liberarse al entorno extracelular. Las principales HSP involucradas en la ICD son HSP70 y HSP90.
Por otro lado, la liberación de ATP constituye una señal de «encuéntrame» para la quimiotaxis en el ICD. El ATP puede atraer macrófagos y activa el inflamasoma NLRP3, estimulando la producción final de interleucina 1β (IL-1β), debido a su acción sobre los receptores purinérgicos de la superficie celular 7 . La liberación de ATP podría ocurrir por diferentes mecanismos, pero la autofagia premortem es el mecanismo principal que mantiene altos niveles de ATP en las células sometidas a ICD. De hecho, las células cancerosas con deficiencia de autofagia no logran provocar respuestas inmunes relevantes para la terapia in vivo .
Finalmente, High Mobility Group Box-1 (HMGB-1), es una proteína de unión a cromatina no histona considerada como alarmina o señal de daño molecular 8 . La HMGB-1 extracelular media en numerosas funciones, incluida la activación del endotelio y el reclutamiento y maduración de células del sistema inmunológico entre las que se encuentran las células dendríticas. Los inductores del ICD provocan la liberación pasiva de HMGB-1 en una etapa tardía, lo que mejora la presentación del antígeno. La HMGB-1 secretada puede unirse a los productos finales de glicación avanzada (RAGE), TLR2 y TLR4. Sin embargo, se ha identificado a TLR4 como el principal receptor de HMGB-1 que media las respuestas inmunitarias antitumorales mediante ICD inducido por quimioterapia. Se demostró que la unión de HMGB-1 a TLR4 en DC mejora el procesamiento de la carga fagocítica, facilita la presentación de antígenos y aumenta los niveles intracelulares de pro-IL-1β. Es importante destacar que la eliminación de HMGB-1 o las células tumorales deficientes en HMGB-1 exhiben una capacidad disminuida para inducir ICD y respuestas inmunes antitumorales.
Además de las características mencionadas anteriormente, también se han descrito interferón tipo I secretado, anexina A1 extracelular (ANXA1) y ácidos nucleicos. Durante el proceso de ICD se han detectado citoquinas. La mayoría de ellos pueden ser proinflamatorios, que están involucrados en el aumento del MHC de clase I en la expresión de las células presentadoras de antígenos, la diferenciación de las células T y la activación de las células NK. Sin embargo, su supuesto papel como mediador en el ICD merece una mayor investigación. ( Figura 1)
figura 1. Cáncer y células T citotóxicas. Los linfocitos T matan las células cancerosas. Las respuestas inmunes de las células T liberan perforina y granzimas y atacan las células cancerosas. Mediante la acción de la perforina, las granzimas ingresan al citoplasma de la célula diana y provocan la muerte celular por apoptosis.
 
Además de grandes avances en la comprensión de los eventos moleculares y celulares involucrados en el DAI, de este fenómeno surgen nuevas perspectivas clínicas hacia una combinación más racional para tratar el cáncer. Por ejemplo, algunos fármacos anticancerígenos estándar inducen la muerte de las células tumorales con señales inmunogénicas concomitantes. La mayoría de estos incluyen agentes quimioterapéuticos: antraciclinas (doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina), oxaliplatino (un derivado del platino), ciclofosfamida (un agente alquilante del ADN), bortezomib (un inhibidor proteasómico) 9, mitoxantrona (una antracenediona), bleomicina ( un antibiótico glicopéptido) y bortezomib (un inhibidor proteasómico) que se han empleado en la clínica durante varios años. Además de los agentes quimioterapéuticos, también se ha demostrado que formas específicas de irradiación 10 , altas presiones hidrostáticas 11 , algunos virus oncolíticos 12 y el inhibidor microtubular patupilona 13,14 desencadenan el DAI. Sin embargo, todavía no es posible predecir la capacidad de un compuesto para inducir o mejorar la DAI teniendo en cuenta su estructura, propiedades químicas o similitudes funcionales.
En consecuencia, entre las estrategias racionales que actualmente se prueban en oncología clínica para obtener una mejor respuesta global contra el cáncer se encuentran las combinaciones de inductores del DAI con agentes inmunomoduladores. Principalmente, las combinaciones con citoquinas inmunoestimulantes, inhibidores de puntos de control inmunológico, inmunoterapia adoptiva, virus oncolíticos o vacunas contra el cáncer serían una opción prometedora.
En definitiva, el uso de fármacos inductores de hueso fide del DAI encuentra una gran oportunidad en el tratamiento del cáncer con un supuesto gran beneficio clínico para los pacientes con esta enfermedad. Sin embargo, la identificación a priori de nuevos inductores anticancerígenos de los DAI es hoy en día un serio desafío de lograr en el laboratorio.

  

REFERENCIAS
 
1. Matzinger P. El modelo de peligro: un sentido renovado de uno mismo. Ciencia. 2002; 296:301–305.
2. Galluzzi L, Buqué A, Kepp O, Zitvogel L, Kroemer G. Muerte celular inmunogénica en cáncer y enfermedades infecciosas. Reseñas de la naturaleza. Inmunología. 2016;
3. Panaretakis T, Kepp O, Brockmeier U, Tesniere A, Bjorklund AC, Chapman DC, et al. Mecanismos de exposición preapoptótica a la calreticulina en la muerte celular inmunogénica. EMBO J. 2009; 28:578-590.
4. Zitvogel L, Kepp O, Kroemer G. Decodificación de señales de muerte celular en inflamación e inmunidad. Celúla. 2010; 140: 798–804.
5. Groenendyk J, Lynch J, Michalak M. Calreticulina, Ca2+ y señalización de calcineurina desde el retículo endoplásmico. Moléculas y células. 2004; 17:383-389.
6. Min-fu Tsan y Baochong Gao. Función de las citoquinas de las proteínas de choque térmico. Soy J Physiol Cell Physiol. 2004; 286:C739-C744.
7. Ghiringhelli F, Apetoh L, Tesniere A, Aymeric L, Ma Y, Ortiz C, et al. La activación del inflamasoma NLRP3 en células dendríticas induce inmunidad adaptativa dependiente de IL-1beta contra tumores. Nat Med. 2009; 15:1170-1178.
8. Bustin M, Hopkins RB, Isenberg I. Relación inmunológica de las proteínas cromosómicas del grupo de alta movilidad del timo de la pantorrilla. J. Biol. Química. 1978; 253:1694–1699.
9. Cirone M, Di Renzo L, Lotti LV, Conte V, Trivedi P, Santarelli R, et al. La muerte celular del linfoma de derrame primario inducida por bortezomib y AG 490 activa las células dendríticas a través de CD91. Más uno. 2012; 7:e31732.
10.   Panzarini E, Inguscio V y Dini L. Muerte celular inmunogénica: ¿puede explotarse en terapia fotodinámica para el cáncer? BioMed Res Int. 2013; 2013: 482160.
11.   Fucukova J, Moserova I, Truxova I, Hermanova I, Vancurova I, Partlova S y otros. La alta presión hidrostática induce la muerte celular inmunogénica en células tumorales humanas. Int J Cáncer. 2014; 135:1165-1
12.   Heinrich B, Klein J, Delic M, et al. Inmunogenicidad de los virus vaccinia oncolíticos JX-GFP y TG6002 en un modelo in vitro de melanoma humano: estudio de la muerte celular inmunogénica, la maduración de las células dendríticas y la interacción con los linfocitos T citotóxicos. Dianas y terapia onco. 2017; 10:2389-2401.
13.   Hoffmann J, Vitale I, Buchmann B, Galluzzi L, Schwede W, Senovilla L, et al. La farmacocinética y la farmacodinamia celular mejoradas subyacen a la amplia actividad anticancerígena de la sagopilona. Res. Cárcer. 2008; 68:5301-5308.
14.   Pellicciotta I, Yang CP, Goldberg GL, Shahabi S. La epotilona B mejora la expresión de las moléculas de superficie HLA de clase I y HLA-A2 en células de cáncer de ovario. Ginecol Oncol. 2011; 122:625-631.

 

 
Daylén Aguilar-Noriega y Silvio E. Perea
Departamento de Cáncer. Área de Investigaciones Biomédicas Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología, Playa, La Habana, Cuba
∗Dirección para correspondencia: Silvio E. Perea Rodríguez, PhD, Científico Senior, Jefe del Laboratorio de Oncología Molecular, Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología, Ave 31, 158 y 190, Playa, PO Box 6162, La Habana 10600, Cuba. Tel.: +53 7 2504550; Fax: +53 7 2504494; correo electrónico: silvio.perea@cigb.edu.cu .

 

 

Vol 9 No 2 2024

INDEXADA EN

INDEXADA EN