Vol 5 No 1 2020 – 8

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CLINICAL REPORT / REPORTE CLÍNICO

Evaluación de Nimotuzumab para el tratamiento de cáncer de cabeza y cuello: Meta-análisis de ensayos controlados

Evaluation of Nimotuzumab for the treatment of head and neck cancer: Meta-analysis of controlled trials
 
Carmen Viada1, Aliz M. Vega1, Mayte Robaina2, Aliuska Frías1, Mabel Álvarez1, Yanela Santiesteban1, Yuliannis Santiesteban1, Lázara García1, Braulio Mestre3, Marta Osorio3, Leslie Pérez1, Amparo Macias1, Tania Crombet1, Mayra Ramos1.
Available from: http://dx.doi.org/10.21931/RB/2020.05.01.8
 
RESUMEN
Nimotuzumab, anticuerpo monoclonal humanizado, dirigido contra el receptor del factor de cre­cimiento epidérmico: proteína altamente expresada en tumores malignos de origen epitelial. Ha sido registrado para tumores de cabeza y cuello desde el año 2002. El objetivo de este artículo fue determinar la efectividad del Nimotuzumab en el cáncer de cabeza y cuello a través de la técnica de meta-análisis combinado. Se efectuó una búsqueda en PubMed, en revista indexada con las palabras “Nimotuzumab”, “cabeza y cuello”, se detectaron 48 artículos publicados por autores cubanos y extranjeros entre el 1 de abril de 2005 y el 31 de julio del 2019, en los que se describen los resultados de los estudios clínicos realizados con el anticuerpo monoclonal Nimotuzumab. Se describen siete ensayos clínicos realizados en Cuba de 2005–2019 con Nimotuzumab; tres Fase I/II (con 14, 10 y 10 pacientes respectivamente), un Fase II/III con 106 pacientes, un Fase II con 37 pacientes, dos Fase IV (con 386 y 225 pacientes cada uno) y un estudio promovido por el investigador con 17 pacientes. De estos estudios fueron seleccionados por el diagrama de flujo PRISMA los tres ensayos controlados. El meta-análisis consistió en la construcción del gráfico de Forest Plot, el análisis de sensibilidad y el análisis acumulado. El meta-análisis arroja resultados favorables al Nimotuzumab, sin heterogeneidad (I2=0%). El análisis de sensibilidad revela que el ensayo que más difiere de los demás es el Fase II/III. El análisis acumulativo indica que después del segundo ensayo ya existen evidencias suficientes.
Palabras clave: receptor del factor de crecimiento epidérmico, nimotuzumab, anticuerpo monoclonal humanizado, tumores de cabeza y cuello
 
ABSTRACT
 
Nimotuzumab, humanized monoclonal antibody, directed against the epidermal growth factor receptor: highly expressed protein in malignant tumors of epithelial origin. It has been registered for head and neck tumors since 2002. To determine the effectiveness of Nimotuzumab in head and neck cancer through the combined meta-analysis technique. A search was conducted in PubMed, in an indexed magazine with the words “Nimotuzumab”, “head and neck,” 48 articles published by Cuban and foreign authors were detected between April 1, 2005, and July 31, 2019, in which the results of clinical studies conducted with the monoclonal antibody Nimotuzumab are described. Seven clinical trials conducted in Cuba from 2005-2019 with Nimotuzumab are described; three Phase I / II (with 14, 10 and 10 patients respectively), a Phase II / III with 106 patients, a Phase II with 37 patients, two Phase IV (with 386 and 225 patients each) and a study promoted by the Researcher with 17 patients. From these studies, the three controlled trials were selected by the PRISMA flow chart. The meta-analysis consisted of the construction of the Forest Plot graph, the sensitivity analysis and the cumulative analysis. The meta-analysis shows favorable results for Nimotuzumab, without heterogeneity (I2 = 0%). The sensitivity analysis reveals that the test that differs most from the others is Phase II / III. The cumulative analysis indicates that after the second trial, there is already sufficient evidence.
Keywords: epidermal growth factor receptor, nimotuzumab, humanized monoclonal antibody, head and neck tumors
 
INTRODUCCIÓN
 
El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es una proteína transmembranal relacionada con la proliferación y maduración celular, fundamen­talmente en células de origen epitelial: piel, mucosa intestinal e hígado 1. Su activación depende de varios ligandos entre ellos: el factor de crecimiento epidérmico (EGF), que contribuyen a la activación de la cascada de señaliza­ción del sistema EGF-EGFR, una vez que ocurre la dimerización de dos receptores y la fosforilación de la porción transmembranal.
Ese sistema se ha estudiado ampliamente, y es muy atractivo como blanco para la terapia del cáncer. Se asocia con la proliferación anárquica, la inmortalización ce­lular, la inhibición de la apoptosis, la neoangiogénesis y la metástasis: signos de mal pronóstico que provo­can resistencia a los tratamientos oncológicos conven­cionales, como la radioterapia, la quimioterapia y la hormonoterapia 2-4.
La inmunoterapia pasiva con AcMs es de las más efectivas contra el EGFR 5. Actualmente existen varios AcM contra ese receptor, registrados para el tratamien­to de algunos tumores sólidos de origen epitelial: Cetuximab® (AcM quimérico), nimotuzumab (AcM humanizado) y Panitumumab® (AcM humano) 6.
Nimotuzumab es la denominación genérica interna­cional del AcM humanizado cubana, que se conoce alternativamente a nivel mundial con otras marcas como Theraloc® (registrada para la Unión Europea), TheraCIM® (registrada para Canadá, Indonesia y otros países asiáticos), CIMAher® (regis­trada para Cuba y América Latina) y BIOMAb-EGFR® (registrada del producto producido en la India).
En este artículo se resumen las evidencias clínicas más recientes que avalan su uso.
 
Mecanismos de acción y farmacología clínica
Nimotuzumab es un AcM humanizado, inmunoglobi­na de isotipo IgG1, obtenido por tecnología de ADN recombinante y producido en líneas de células de mamífero (mieloma murino NSO) 7, 8. Reconoce al EGFR con una afinidad intermedia de 10-9 M 7, contiene las regiones hipervariables (CDR) de origen murino (ior egf/r3) y los marcos de las regiones varia­bles y de las regiones constantes de las cadenas pesa­da y ligera de origen humano 7.
Su unión bloquea la interacción de los dos princi­pales ligandos del EGFR: el EGF y el TGF-α. Esto inhibe la actividad tirosina quinasa del receptor y arresta el ciclo celular en la fase G1-S, con un marca­do efecto anti-proliferativo8, 9, 10. Además ejerce un efecto antiangiogénico y proapoptótico en aquellos tumores que sobrexpresan el EGFR 9-12, y reduce el número de células CD133+: células madres tumorales, responsables de la radiorresistencia entre potras características funcionales 13.
 
Eficacia clínica del Nimotuzumab
 
Han concluido más de 10 ensayos clínicos para su evaluación en varios tumores, como pruebas de con­cepto, pruebas de eficacia y de eficacia terapéutica, que avalaron su registro sanitario en el tratamiento de tumores de cabeza y cuello en es­tadios avanzados, en combinación con radioterapia, quimioterapia o ambas.
También se ha evaluado el empleo del nimotuzumab en combinación con citostáticos, con agentes alquilantes (ciclofosfamida, platino, carboplatino), alcaloides de la vinca (vinblastina, vinorelbina, eto­pósido), inhibidores de topoisomerasa (irinotecan), antibióticos citostáticos (adriamicina, mitoxantrone), antimetabolitos (metotrexato, 5‐fluouracilo) y taxanos (docetaxel), entre otros 18, 19, 22-24. Los pa­cientes que se han tratado con tales combinaciones las han tolerado muy bien. Seguida­mente se detallan los principales resultados clínicos en las enfermedades para las que se ha registrado.
 
Tumores avanzados de cabeza y cuello
Los ensayos (fases I y II) para la evaluación de las dosis y el efecto terapéutico del nimotuzumab en tu­mores avanzados de cabeza y cuello, efectuados en Cuba y Canadá, demostraron que, si se combina con radioterapia, incrementa el porcentaje de respuesta objetiva entre 70 y 100 %, en comparación con la res­puesta objetiva de la terapia radiactiva, que es de 30 a 40 %. 10, 25.
Para confirmar la eficacia del nimotuzumab en pa­cientes con tumores irresecables avanzados de cabeza y cuello de nuevo diagnóstico, se efectuaron tres es­tudios comparativos, controlados y aleatorizados 16-18, 26.
En un primer ensayo en Cuba, se evaluó la combi­nación de nimotuzumab con radioterapia, frente a la radioterapia más placebo. La tasa de respuesta en los pacientes que recibieron nimotuzumab y radioterapia fue de 59.5 %, significativamente superior al valor en aquellos que recibieron radioterapia y placebo, que fue de 34.2 % (prueba exacta de Fisher, p = 0.038). Hubo un incremento significativo de la supervivencia de los sujetos tratados con nimotuzumab (Mediana: 12.5 me­ses), en comparación con el grupo que recibió place­bo (Mediana: 9.5 meses), según la prueba estadística de Harrington-Fleming (p < 0.05). En el subgrupo de pacientes con alta expresión de EGFR (3+), de peor pronóstico, hubo un beneficio aún mayor en aquellos que recibieron nimotuzumab: 19.6 meses de super­vivencia, en contraste con el grupo que solo recibió radioterapia: 6.4 meses (p < 0.05) 16.
En el segundo ensayo, aleatorizado, efectuado en la India, se evaluó el efecto del nimotuzumab combinado con radioterapia y quimioradioterapia (QRT). La tasa de respuesta objetiva en los grupos que recibieron nimotuzumab en combinación con radioterapia fue del 76 %, y del 100 % en los que recibieron nimotuzumab en combinación con QRT. En los otros dos grupos de pacientes que recibieron solo radioterapia y QRT, la tasa de respuesta objetiva fue del 40 y 76 %, respec­tivamente. Tales diferencias fueron estadísticamente significativas. La adición del AcM a la radioterapia y a la QRT también incrementó significativamente la supervivencia, que se estimó en una Mediana de 49.4 meses en comparación con 16.4 meses, en aquellos que solo recibieron radioterapia y la QRT convencio­nal (riesgo de muerte, HR: 0.517) 17, 18. La tasa de supervivencia a 48 meses, fue signifi­cativamente superior en los dos grupos de pacientes: 47 % en el que recibió nimotuzumab y QRT, frente a 21 % en el grupo que recibió QRT. Mientras que la tasa de supervivencia en el grupo que recibió nimotuzumab y radioterapia fue de 34 %, en comparación con el grupo de pacientes tratados con radioterapia convencional, que fue del 13 % 27.
Un tercer ensayo en pacientes con tumores avanza­dos de nasofaringe, en China, evaluó el empleo del nimotuzumab en combinación con radioterapia. La tasa de repuesta objetiva a las 17 semanas del tratamiento fue del 90.6 %; y del 51.5 %, en el grupo tratado solo con radioterapia. Posteriormente se estudió la evolu­ción de los pacientes, y el grupo de pacientes que re­cibió el tratamiento combinado de nimotuzumab y ra­dioterapia tuvo una supervivencia de 3 años: 84.3 %; en comparación con el grupo tratado solo con radio­terapia, que fue 77.6 % (p < 0.05 %) 26.
Experiencia pos comercial en la indicación de tumores avanzados de cabeza y cuello
Se realizó un estudio clínico observacional, en Cuba, para evaluar el tratamiento combinado de nimotuzumab y radioterapia, y de nimotuzumab y QRT, en pa­cientes con tumor avanzado de cabeza y cuello. En este estudio se estimó una tasa de supervivencia a 48 meses del 62 % 28. En un análisis de supervivencia según el número de dosis de nimotuzumab recibidas, se observó que los pacientes que recibieron solamente el tratamiento de inducción (6 dosis) alcanzaron una Mediana de supervivencia de 12.3 meses 29. Ese tiempo fue equivalente al descrito en estudios previos a su registro, en los que se aplicó un régimen terapéutico idéntico, de solo 6 dosis en combinación con ra­dioterapia (12.5 meses y 14.4 meses) 16, 18. En los pacientes a quienes se les continuó el tratamiento del monoclonal como mantenimiento más allá de 6 dosis no se alcanzó la Mediana 29. Este resultado sirvió de fundamento para proponer la extensión de la posolo­gía del nimotuzumab como mantenimiento.
Un estudio posterior al registro (fase IV), en Cuba, evalúa la terapia combinada del AcM con ra­dioterapia y quimioterapia, así como la terapia de man­tenimiento. En el análisis final se estimó una mediana de supervivencia para el grupo de nimotuzumab y radioterapia de 24.9 meses, mientras que la combina­ción del AcM con QRT concurrente fue de 32.5 meses (comunicación personal con Piedra P, Nimomeeting 2012).
Otro estudio posterior al registro (fase IV), en Cuba, evalúa la terapia combinada del AcM con ra­dioterapia y quimioterapia, así como la terapia de man­tenimiento. En el análisis final se estimó una mediana de supervivencia para el grupo de nimotuzumab y radioterapia de 12.62 meses, mientras que la combina­ción del AcM con QRT concurrente fue de 24.39 meses (Vega A, Nimomeeting 2018).
En términos de supervivencia, estos estudios en población abierta confirman la efectividad de la com­binación de nimotuzumab con la radioterapia conven­cional en pacientes con tumores avanzados de cabeza y cuello; y sustentan que como terapia de manteni­miento contribuye también al beneficio clínico.
 
MATERIALES Y MÉTODOS
En la Tabla 1 se dispone de 10 ensayos clínicos terminados, de estos se rechazan 5 por ser ensayos fase I/II, que tienen como objetivo definir las condiciones de experimentación, y 3 por ser fase IV, o sea no tener un brazo de contraste o control y uno controlado con quimioterapia solamente. En la Tabla 2 se presentan 4 estudios clínicos en curso. Este proceso es rectorado por los criterios PRISMA que pueden ser consultados en 15, ver Figura 1. Se incluyen finalmente 3 ensayos controlados: EC055 Fase II/III de Cuba y Fase II y Fase III de India. Al final se obtiene que el tamaño de la población total de estos cuatro ensayos es de 688 pacientes. 49-55
Tabla 1: Ensayos clínicos terminados con Nimotuzumab en tumores avanzados de cabeza y cuello.
Leyenda: RT: Radioterapia, QT: Quimioterapia, QT+RT: Quimioradioterapia
IIC RD-EC040 (RPCEC00000071), IIC RD-EC0113 (RPCEC00000089), PL013 N-QRT-CC (RPCEC00000241), M9/CIMAB/AEC-4 (RPCEC00000145).
Tabla 2: Ensayos clínicos en curso con Nimotuzumab en tumores avanzados de cabeza y cuello.
 
Figura 1. Diagrama de Flujo PRISMA para el proceso de selección de los estudios con Nimotuzumab
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
 
En esta sección se resumirán los resultados obtenidos de la aplicación de los modelos a cada ensayo de forma independiente, y posteriormente se unirán buscando el tamaño de efecto combinado. Para realizar el meta-análisis se utilizó el sistema Review Manager 5.3 Versión: 5.3.5 y los métodos planteados. 15 Se asume el modelo de efectos fijos, pues se dispone de los datos individuales de cada ensayo 17.
En la Figura 2 se muestran los resultados de HR y su intervalo de confianza del 95%. Hay dos indicadores de que el efecto combinado es favorable a la combinación Nimotuzumab+QRT: el p-valor, que se encuentra por debajo de 0.05, y el z-valor, que es mayor en módulo que 1.96 que es el valor crítico de admisión, o sea el valor que marca la región donde el efecto no es significativo. Se muestran los resultados del Forest Plot, de la prueba de heterogeneidad el valor de I2 y su intervalo de confianza que corrobora los resultados anteriores.
                                               
 

Figura 2. Forest plot para el modelo de efectos fijos
El ensayo de mayor peso 61.5% es el EC055, por la consistencia de los datos. Se chequeó la heterogeneidad según los criterios Cochrane [15]. Se puede concluir parcialmente que el efecto es favorable al Nimotuzumab, pues el diamante (que representa el efecto combinado y sus intervalos de confianza) no atraviesa la hipótesis nula.
En la Figura 3 se muestra el análisis de sensibilidad, necesario para revelar cuál es el estudio más discordante. En la misma aparece el HR y su intervalo de confianza al 95% omitiendo cada uno de los ensayos, así como la estimación combinada de todos los estudios a la vez. Se presentan los resultados del Forest Plot que corrobora los resultados anteriores.
Figure 3. Análisis de sensibilidad
En esta salida de Review Manager 5.3 Versión: 5.3.5 es posible observar que el estudio que más difiere de los demás es el EC055, pues es el que tiene mayor peso (61.5%).
En la Figura 4 se muestra el análisis acumulativo, necesario para revelar cuál es el estudio más discordante. En la misma aparece el HR y su intervalo de confianza al 95% añadiendo cada uno de los ensayos, así como la estimación combinada de todos los estudios a la vez. Se presentan los resultados del Forest Plot que corrobora los resultados anteriores.


 

Figure 4: Análisis acumulativo
En esta salida de Review Manager 5.3 Versión: 5.3.5 es posible observar que cuando se incluye toda la evidencia acumulada a favor del Nimotuzumab+QRT es cuando el p-valor es más pequeño y el rombo se separa más del HR=1.
Por último, se puede apreciar que a través del gráfico Funnel Plot que prácticamente no existe sesgo de publicación, pues el último estudio incluido ya se encuentra publicado [37]. Figura 5
 
Figure 5: Sesgo de Publicación
 
CONCLUSIONES
 
El nimotuzumab es un novedoso AcM humanizado con efecto antitumoral, que trasciende por el aumento de la supervivencia de los pacientes con tumores avanzados de cabeza y cuello, demostrado por estudios controlados y en la práctica médica. Su perfil de se­guridad supera los de otros anticuerpos monoclonales anti-EGFR, lo cual favorece su uso combinado con otras terapias convencionales, su uso como medicamento de mantenimiento prolongado y en poblaciones vul­nerables como ancianos y niños.
Sus potencialidades terapéuticas en tumores de origen epitelial, garantizan la continuidad de los ac­tuales estudios de seguridad y eficacia en varias en­fermedades.
 
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Recibido: 12 diciembre 2019
Aceptado: 15 enero 2020
Carmen Viada1, Aliz M. Vega1, Mayte Robaina2, Aliuska Frías1, Mabel Álvarez1, Yanela Santiesteban1, Yuliannis Santiesteban1, Lázara García1, Braulio Mestre3, Marta Osorio3, Leslie Pérez1, Amparo Macias1, Tania Crombet1, Mayra Ramos1.  
1 Centro de Inmunología Molecular, CIM Calle 206 No. 1926 e/ 19 y 21, Atabey, Playa, CP 11600, La Habana, Cuba
2 Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos, Calle 5ta A e/ 60 y 62, Playa, CP 11300, La Habana, Cuba
3 Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología, Calle 29 e/ F y D, Vedado, Plaza de la Revolución, CP 10400, La Habana Cuba  
Autor de correspondencia. Carmen Viada.  carmen@cim.sld.cu

 

 

Vol 9 No 2 2024

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